Therapiemöglichkeiten

Zuletzt aktualisiert: 15.11.2022 | Autor: Prof. Dr. med. Friedegund Meier

Strahlentherapie

Wenn bei der Operation Lymphknoten entfernt werden müssen und bestimmte Risikofaktoren für einen Krankheitsrückfall vorliegen, wird empfohlen, nach dem Eingriff zusätzlich eine Strahlentherapie durchzuführen. Bei diesen Risikofaktoren handelt es sich um:

  • 3 oder mehr befallene Lymphknoten
  • Lymphknotenmetastasen, die größer als 3cm sind
  • Durchbruch der Bindegewebskapsel, welche den Lymphknoten umgibt
  • erneute Metastasierung in einer Region mit bereits entfernten Lymphknoten

Die adjuvante Strahlentherapie wirkt örtlich, also genau dort, wo die operativ entfernten Lymphknoten bzw. Metastasen waren. Durch die Therapie kann das lokale (örtliche) Rückfallrisiko gesenkt werden. Eine adjuvante Strahlentherapie kann Nebenwirkungen haben, wie z. B. ein Lymphödem (Lymphstau).

Medikamente

  • Immuntherapie mit PD-1 Hemmern

    Ziel der Immuntherapie ist es, das körpereigene Immunsystem in die Lage zu versetzen, sich selbst gegen Krebszellen zu wehren. Genauere Informationen zur Wirkungsweise von PD-1 Hemmern finden Sie im Kapitel „Wirkmechanismen“.

    Was kann man mit PD-1-Hemmern erreichen?

    Für Patienten mit einem Melanom im Stadium IIB oder IIC wurde eine Studie nach operativer Entfernung des Melanoms mit tumorfreiem Wächterlymphknotenbefund durchgeführt (J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA9500). Die Patienten erhielten den PD-1-Hemmer Pembrolizumab oder ein Scheinmedikament für ein Jahr. Mit Pembrolizumab konnte das Rückfallrisiko bzw. das Risiko für eine Fernmetastasierung um 36% gesenkt werden. Für Pembrolizumab im Stadium II liegen noch keine Daten für eine Lebensverlängerung vor.

    In Studien, in denen Patienten mit einem Melanom im Stadium III oder IV nach der Operation mit PD-1-Hemmern behandelt wurden, konnte im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Scheinmedikament (Placebo) das Risiko für einen Rückfall um ca. 40 % gesenkt werden. Derzeit ist der PD-1-Hemmer Pembrolizumab für die adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium IIB/C und III zugelassen, während der PD-1-Hemmer Nivolumab für die adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium III und IV zugelassen ist. Auf dem europäischen Krebskongress (ESMO) 2021 wurden [MF2] aktualisierte Studiendaten vorgestellt. 50% der Patienten, die ein Jahr mit dem PD-1-Hemmer Nivolumab behandelt worden waren, hatten innerhalb von fünf Jahren keinen Rückfall erlebt. Ebenso hatten mehr als 60% der Patienten, die ein Jahr mit dem PD-1-Hemmer Pembrolizumab behandelt worden waren, innerhalb von drei Jahren keinen Rückfall erlebt, während über 40% der Patienten, die keine adjuvante Behandlung mit einem PD-1 Hemmer erhalten hatten, ebenfalls innerhalb von drei Jahren keinen Rückfall hatten. Bislang liegen noch keine Ergebnisse dazu vor, ob die Therapie auch das Leben der Patienten insgesamt verlängern kann.

    Vor kurzem wurden die Daten einer klinischen Studie von Melanom-Patienten mit Fernmetastasen veröffentlicht, die nach einer Operation oder nach einer Strahlentherapie der Metastasen die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab als adjuvante Therapie erhalten hatten. 70% der Patienten, die ein Jahr mit dieser Kombination behandelt worden waren, hatten innerhalb von zwei Jahren keinen Rückfall erlebt. Im Vergleich dazu hatten nur etwas mehr als 40% der Patienten, die für ein Jahr allein mit Nivolumab behandelt worden waren, innerhalb von zwei Jahren keinen Rückfall. Demgegenüber waren nur 14% der Patienten, die weder Nivolumab plus Ipilimumab noch Nivolumab allein erhalten hatten, nach zwei Jahren noch rückfallfrei. Allerdings entwickelten über 70% der Patienten unter Therapie mit Nivolumab plus Ipilimumab schwere Nebenwirkungen. Die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab ist aktuell nicht für die adjuvante Therapie des Melanoms zugelassen. [1-7]

    Welche Nebenwirkungen können auftreten?

    In der Regel werden PD-1-Hemmer gut vertragen. Nebenwirkungen werden in erster Linie dadurch hervorgerufen, dass die Wirkstoffe das Immunsystem aktivieren – was für die Tumorabwehr erwünscht ist (siehe Kapitel „Wirkmechanismen“). Nebenwirkungen können in allen Organen auftreten, wie z. B. Darm, Leber, Lunge, Nieren und Hormondrüsen. Die häufigsten Beschwerden sind Erschöpfung, Hautausschlag, Juckreiz, Durchfall und Übelkeit. Bei etwa 15 % der Patienten treten schwere Nebenwirkungen auf und etwa 10% der Patienten brechen die Therapie aufgrund schwerer Nebenwirkungen ab. In der Regel klingen Nebenwirkungen bei frühzeitiger Behandlung rasch ab (siehe Kapitel „Nebenwirkungen“). Aus diesem Grund sollten Patienten körperliche Veränderungen und Beschwerden sobald wie möglich ihrem/r behandelnden/r Arzt/Ärztin melden. In seltenen Fällen können dauerhafte Nebenwirkungen auftreten, wie zum Beispiel eine Entzündung und daraus folgend der Funktionsverlust von Hormondrüsen wie der Schilddrüse. In diesem Fall ist eine tägliche Hormonersatztherapie in Form von Tabletten notwendig. Wenn sich unter der Therapie der sehr seltene Fall eines Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) entwickelt, bildet sich auch dieser in der Regel nicht mehr zurück und muss dauerhaft behandelt werden. [2-6]

    Wie werden PD-1-Hemmer angewendet?

    PD-1-Hemmer werden ein Jahr lang als Infusion über eine Dauer von 30 bis 60 Minuten verabreicht. Zwischen den Medikamentengaben liegen zwei bis mehrere Wochen.

  • Zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK Hemmern

    Bei etwa jedem zweiten Melanom wird im BRAF-Gen eine Mutation (Veränderung) gefunden, die BRAFV600-Mutation. Das veränderte BRAF-Protein trägt zusammen mit dem nachgeschalteten MEK-Protein dazu bei, dass die Signalübertragungskette BRAF-MEK-ERK in der Melanomzelle ständig aktiviert ist und damit das Melanom bzw. die Melanommetastasen ständig wächst bzw. wachsen. Die BRAF- und MEK-Proteine können gezielt mit BRAF-/MEK-Hemmern ausgeschaltet werden. Werden diese gemeinsam eingenommen, können sie das unkontrollierte Wachstum der Melanomzellen aufhalten.

    BRAF-Mutation, ja oder nein? Ein Test findet es heraus

    Bei jedem Patienten mit einem Melanom ab Stadium III sollte deshalb getestet werden, ob in dem entfernten Tumorgewebe BRAF-Mutationen zu finden sind. Studien zeigen, dass eine BRAF-Mutation bei etwa 50-60% der Melanom-Patienten im fortgeschrittenen Stadium vorliegt. Wenn dies der Fall ist, kann neben der oben beschriebenen Immuntherapie mit PD-1-Hemmern auch eine zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK-Hemmern angewendet werden.

    Was kann man mit BRAF-/MEK-Hemmern erreichen?

    Eine klinische Studie hat gezeigt, dass eine adjuvante Therapie mit den BRAF-/MEK-Hemmern Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit Melanom im Stadium III im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Scheinmedikament (Placebo) das Risiko für einen Rückfall um mehr als die Hälfte (>50 %) senken kann. Auch das Risiko, aufgrund des Melanoms zu sterben, war in dieser Studie um 40 % geringer als ohne Therapie. Auf dem amerikanischen Krebskongress (ASCO) 2020 wurden aktualisierte Studiendaten vorgestellt. Über die Hälfte der Patienten (>50 %), die ein Jahr mit den BRAF-/MEK-Hemmern Dabrafenib plus Trametinib behandelt wurden, hatten innerhalb von fünf Jahren keinen Rückfall erlebt, während 36% der Patienten, die eine adjuvante Behandlung mit einem Scheinmedikament erhalten hatten, innerhalb von fünf Jahren keinen Rückfall hatten. [8,9]

    Welche Nebenwirkungen können auftreten?

    Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit. Bei 41 % der Patienten treten schwere Nebenwirkungen auf (meistens Fieber). Etwa 25% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen wie Fieber, Bluthochdruck, Erschöpfung oder Anstieg der Leberwerte ab. [8]

    In der Regel können die Nebenwirkungen gut behandelt werden (siehe Kapitel „Nebenwirkungen“) und klingen nach Beendigung der Therapie vollständig ab. In sehr seltenen Fällen können sie dauerhaft sein, wie z.B. Herzschwäche. Vor Beginn der Therapie muss unter anderem abgeklärt werden, ob eine Herzerkrankung vorliegt, die eine Therapie mit BRAF-/MEK-Hemmern nicht zulässt oder besondere Vorsicht erfordert.

    Wie wird die zielgerichtete Therapie angewendet?

    Bei der adjuvanten Therapie mit den BRAF-/MEK Hemmern Dabrafenib plus Trametinib handelt es sich um zwei verschiedene Arten von Tabletten, die täglich über die Dauer von einem Jahr eingenommen werden.

  • Welche adjuvante Therapie ist für mich geeignet?

    Ob eine adjuvante medikamentöse Therapie für Sie empfehlenswert ist und welche medikamentöse Therapie in Ihrem individuellen Fall am besten geeignet ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Hierfür muss man das Tumorstadium und das Risiko für einen Rückfall kennen (s. NVKH Entscheidungshilfe). Weiterhin muss man wissen, ob das Melanom eine BRAF-Mutation hat, aber auch, welche Erkrankungen bei Ihnen bereits vorliegen. Auch die möglichen Nebenwirkungen sollten u.a. auch vor dem Hintergrund der bekannten Vorerkrankungen bedacht werden. Zum Beispiel muss bei schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen, wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, im Einzelfall abgewogen werden, ob die Vorteile einer Immuntherapie mit PD-1-Hemmern tatsächlich überwiegen. Ihr(e) betreuende(r) Arzt/Ärztin wird Nutzen und Risiken einer adjuvanten medikamentösen Therapie mit Ihnen besprechen und auch Ihre Wünsche berücksichtigen.

Allen Patienten im Stadium IIB, IIC, III und IV soll nach der vollständigen operativen Entfernung des Melanoms und der Metastasen eine adjuvante medikamentöse Therapie angeboten werden. Dies kann eine zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK-Hemmern oder eine Immuntherapie mit einem PD-1-Hemmer sein. Welche gewählt wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab, die Ihr betreuender Arzt/Ärztin Ihnen erläutern wird.
Für die Auswahl der bestmöglichen Therapie müssen Faktoren wie Tumorstadium, Rezidivrisiko (Rückfallrisiko), Mutation des Tumors, Vorerkrankungen und Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
REFERENZEN
  • [1] Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Die S3-Leitlinie wurde überarbeitet und um das neue Kapitel „Adjuvante Therapie“ ergänzt.
  • [2] Eggermont AM et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789-1801
  • [3] Eggermont AMM et al. Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2019;116:148–157
  • [4] Weber J et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377:1824–1835
  • [5] Ascierto PA,…Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020
  • [6] A. M. Eggermont, ‘Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: New recurrence-free survival results from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial at three-year median follow-up.’, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10000).
  • [7] Zimmer L, Livingstone E, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 395:1558-68
  • [8] G. V. Long et al., ‘Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma’, N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 19, pp. 1813–1823, 09 2017.
  • [9] A. Hauschild, ‘Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD.’, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10001).

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